阿尔兹海默病相关蛋白Aβ42纤维结构被揭示

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责编 | 酶美

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种以认知障碍和记忆能力损害为主的中枢神经系统原发性、退行性疾病，是失智症（dementia）中最常见的类型。阿尔茨海默病人大脑中同时存在两种不同的纤维样蛋白包裹体：细胞外的β-淀粉样蛋白（amyloid-b，Aβ）斑块和神经元内的tau蛋白形成的神经原纤维缠结。遗传证据表明，Aβ在阿尔茨海默病患者的老年斑中能较早地有选择地沉积，它是各种原因诱发AD的共同途径，是AD发病的关键。关于Aβ，尽管有体外组装的原纤维结构发表，但是大家对人脑组织中Aβ的结构期盼已久。

2022年1月14日，英国剑桥大学/医学研究理事会分子生物学实验室（MRC-LMB）的Michel Goedert教授、Sjors Scheres教授联合Benjamin Falcon教授和美国印第安纳大学Bernardino Ghetti教授课题组在Science杂志上发表了题为“Cryo-EM structures of amyloid-b 42 filaments from human brains”的文章（共同第一作者为杨扬博士，Diana Arseni博士和张文娟博士）。在这项研究中，作者通过提取来源于10jinshizu.com名病人脑组织中的β淀粉样蛋白细丝，应用冷冻电镜技术，首次解析了来源于人脑组织的两种类型Aβ42蛋白纤维结构（图一）。

图一

Aβ是由β前体蛋白（APP）通过蛋白酶解途径裂解成长度为39-43个氨基酸的片段，均由APP被β-分泌酶和γ-分泌酶连续酶解产生的。APP基因的增殖及突变和早老素基因（PSEN1 和 PSEN2）的突变都会导致家族性阿尔茨海默病。尽管 γ-分泌酶裂解的变异性导致 Aβ 肽的大小不同，但Aβ40和Aβ42的数量最多，而Aβ42的神经元毒性更大。

β淀粉样蛋白多肽42(Aβ42)细丝的组装是阿尔茨海默病的核心事件。研究者们在三例散发性阿尔茨海默病人（sporadic Alzheimer’s disease, sAD）和两例家族性阿尔茨海默（familial Alzheimer’s disease, fAD，编码 V717F 的 APP 突变和编码 F105L 的 PSEN1 突变）病人中发现I 型和II 型两种类型的Aβ42蛋白纤维（图二）。

图二

经过冷冻电镜结构结构解析，发现它们各由两个‘S’形原丝以 “面对面”、“背对背”的作用方式螺旋堆积而成。同时，研究者们在对其他疾病的研究中，也发现了Aβ42jinshizu.com蛋白细丝结构。在一例衰老相关的tau星形胶质细胞病变（Aging-related tau astrogliopathy，ARTAG）病人，一例帕金森病痴呆 (Parkinson’s disease dementia，PDD) 病人、一例路易体痴呆 (Dementia with Lewy bodies，DLB) 病人、一例额颞叶痴呆 (Frontotemporal dementia，FTD)病人和一例病理性衰老 (Pathological aging，PA)病人的脑组织样品的研究中，经结构解析和生化验证，均为II 型Aβ42蛋白细丝结构（图三）。

图三

由此，研究者们得出初步结论：I 型细丝主要存在于散发性阿尔茨海默病患者的大脑中，而 II 型细丝则主要存在于患有家族性阿尔茨海默病和其他疾病的个体的大脑中。

另外，本研究表明来自大脑的 Aβ42 细丝的结构与体外组装jinshizu.com的细丝结构不同。相比之下，作者通过AppNL-F基因敲入小鼠模型中，发现小鼠脑组织中Aβ42 聚集主要由 II 型细丝构成。这为模拟人类疾病进行药物研究提供了理论基础和模型参考。

作者通过对5例AD病人、5例其他神经退行性疾病或病理性衰老病人的脑组织研究，揭示了两种类型的Aβ42细丝结构特征，散发性阿尔茨海默病与家族性阿尔茨海默病和其他疾病的Aβ42细丝结构有所不同。此外，作者通过AppNL-F 基因敲入小鼠实现重构II型Aβ42细丝结构，这为进一步了解人脑的 Aβ42 细丝聚集机理，以及Aβ组装抑制剂和成像显色剂的开发提供可行的思路，有助于阿尔兹海默症及相关认知疾病的发病机制的探索和治疗药物的研发。

MRC的Michel Goedert教授和Sjors Scheres教授多年合作，先后解析了不同神经退行性疾病中tau纤维丝的多种特异性的病理构象（详见BioArt报道：Nature深度 | 样品源于三位患者，慢性创伤性脑病中tau蛋白的高精度解析），并进行了深入分类和研究（详见BioArt报道：Nature | 基于结构的tau蛋白病分类）。这篇Science研究解析了Aβ42细丝结构特征，将为神经退行性疾病的个体诊断、治疗和新型Aβ抗体治疗提供关键信息和证据。为此，Science刊发了Michael Willem和Marcus Fändrich教授的评述：A molecular view of human amyloid-β folds。

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