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据世界卫生组织统计，目前全世界有6000~8000种罕见病，且这一数字仍在以每年250多种的数量增长，影响着全球多达4亿患者的生活。
2022年2月28日，是第15个国际罕见病日，今年的主题是Share Your Colours，寓意是让每一个罕见生命都能绽放独一无二的生命色彩。
不久前，有三位中老年男性先后在浙江大学医学院附属邵逸夫医院肾内科被确诊为同一罕见疾病，但他们发病症状却大相径庭。
球蛋白越来越高，其余正常
是什么怪病？
因为体检发现尿蛋白阳性，39岁的何先生（化名）来到了浙大邵逸夫医院肾内科门诊，坐诊的熊晓玲副主任医师翻阅了何先生的检查单，发现除了尿蛋白2+以外，血清球蛋白已高达正常上限的3倍多，这引起了熊医生的警觉。
球蛋白升高，往往提示体内jinshizu.com可能存在肝病、慢性炎症或者自身免疫性疾病。
在临床上，很多疾病都可以出现球蛋白的升高，比如病毒性肝炎、结核、淋巴瘤等。
但这么高的球蛋白实属不多见。
何先生表示，其实在4年前体检时就已经发现自己球蛋白偏高，近几年每年规律体检，这个数值越来越高，因为没有发现其他毛病，也就一直淡然处之。
之前医院体检中心曾打电话让我进一步检查，可是我工作太忙，加上查出来也好久了，一直没什么不舒服，就没当回事，这次尿蛋白有了加号，我才过来看一下。
除此之外，何先生指了指自己的上眼睑，几年前我两边眼皮就莫名其妙地各长了一个包块，不痛也不痒，可有这个包块压着，总感觉眼皮抬不起来，显得无精打采。
但是，这些和我的尿蛋白有什么关系吗？何先生有些不解。
怎么也想不通
一个月到急性肾衰竭
同样疑惑的还有69岁的史老爷子（化名）。
因为恶心呕吐来浙大邵逸夫医院看病的他，坐在急诊室里，对着化验单上被标了危急值的血肌酐635μmol/L↑↑有些茫然。
肌酐是人体内肌肉代谢产生的一种毒素，在正常情况下几乎全部通过肾脏清除，随尿液排出体外。
但对于肾功能下降的人而言，由于肾脏清除体内代谢废物（包括肌酐）的能力下降，就会出现毒素的蓄积，导致血肌酐升高。因此，血清肌酐是临床评估肾脏滤过功能的一项重要指标。
史老爷子怎么也想不通，一个月前肾脏还是好好的（血肌酐80μmol/L，在正常范围内），短短一个月的时间，自己居然就面临着肾衰竭的风险。
为了尽快查明急性肾衰竭的原因，史老爷子被安排住进了肾内科，完善了一系列检查。
几天后，一纸腹部CT的结果似乎揭开了疾病的面纱：后腹膜条带影伴其上双尿路积水，后腹膜纤维化须考虑。
史老爷子急性肾衰竭的原因得到了解释——肾积水的出现证实了尿路梗阻的存在，而尿路梗阻是临床引起急性肾衰竭的常见原因之一。
但尿路梗阻和后腹膜纤维化的背后又因何而起呢？
三年来数度住院
几次发病之间是否有关联？
与何先生和史老爷子相比，63岁的老吴jinshizu.com（化名）病情似乎要明朗得多。
自从3年前被诊断为糖尿病，老吴觉得自己可算得上是毛病不断、命途多舛了。
先是2年前因为输尿管狭窄；输尿管壁增厚、占位可疑，做了输尿管扩张的手术。所幸尿液和活检组织中都没有找到恶性的肿瘤细胞，这才让老吴和家里人都松了一口气。
然而1年前，老吴又因为皮肤黄染再次入院。入院后腹部CT的结果再次让一家人的心沉到了谷底，胰腺肿物：胰头癌伴肝外胆管及胆总管扩张。
通过谨慎的检查和分析，老吴最终被诊断为自身免疫性胰腺炎伴胆管受累。
相对于恶性肿瘤，自身免疫性胰腺炎是一类良性的疾病，绝大多数病人可以通过及时治疗控制病情进展。
老吴一直坚持用药，规律门诊复查，可就在4个月前，药物逐渐减量的过程中，老吴又出现了肾功能减退，血肌酐进行性升高到了227μmol/L（正常不超过110μmol/L），并且尿蛋白出现了2+。
肾脏受损和自身免疫性胰腺炎
是孤立的两种疾病吗？
它们之间是否存在密切联系？
其实，这三位患者看似迥然不同，临床表现各异，但都得了同一种疾病——IgG4相关性疾病，包括老吴此前诊断的自身免疫性胰腺炎，也是这类疾病的亚型之一。
IgG4相关性疾病
多器官受累的系统性疾病，常见肿块样病灶
IgG4相关性疾病（Immuneoglubulinn-G4 related disease，IgG4-RD）是一种由免疫介导的慢性、进行性炎症伴纤维化的疾病，以血清IgG4水平升高及IgG4阳性浆细胞浸润组织和器官为特征。
IgG4-RD在2003年才开始被人们认识，是临床一类非常罕见的疾病，被列入我国《第一批罕见病目录》。
这类疾病好发于中老年男性。尽管目前病因及发病机制还未明确，但作为一种多器官受累的系统性疾病，IgG4-RD几乎可累及全身的各个部位。
例如，何先生主要表现为jinshizu.com泪腺肿物、间质性肾炎；史老爷子则是腹膜后纤维化引发的梗阻性肾病；而老吴则是以胰腺及胆管受累、间质性肾炎为主。
除此以外，IgG4-RD还可以表现为其他各种各样的临床亚型，累及淋巴结、唾液腺、甲状腺、肺和胸膜等多个脏器。受累器官弥漫性肿大导致的肿块样病灶是IgG4-RD最常见的临床表型。
血清IgG4>1.35g/dL是该疾病诊断的一项重要标准。上述三个病例中均有不同程度的IgG4升高，这也是IgG4-RD诊断的重要线索。IgG4是免疫球蛋白IgG的一个亚型，何先生的超高球蛋白血症也是源于血清IgG4的极度升高。
然而，并不是所有的IgG4-RD病人都会出现IgG4的升高，IgG4升高也不仅仅见于IgG4-RD，还可见于肿瘤、血管炎、过敏等。因此，血清IgG4仅可作为本病重要的筛查指标，要确诊疾病还需结合患者的临床表现、影像学及病理检查结果、治疗反应等等。
熊晓玲医生指出，对于合并蛋白尿的可疑病人，肾穿刺活检可发现IgG4-RD特征性的病理改变，如席纹状纤维化，对疾病诊断具有重要价值。
何先生和老吴都做了肾穿刺，发现了肾间质大量淋巴浆细胞的浸润，进一步的免疫组化染色提示为IgG4阳性的浆细胞，最终揭开了蛋白尿的谜团，也找到了隐藏其后的罕见病病因。
一种被低估的罕见病
精准诊治成关键
IgG4-RD是一类偏良性的疾病，多数病人可以通过激素治疗达到病情缓解。激素也是目前公认的针对IgG4-RD首选的治疗药物。
上文的三例病人都接受了激素或激素联合免疫抑制剂的治疗，取得了不错的疗效。何先生的球蛋白明显下降，眼眶肿物也消失了，蛋白尿也减少了；史老爷子治疗后血肌酐迅速下降，肾功能得以挽救，避免了尿路插管和血液透析；老吴肾功能显著改善，尿蛋白消失了，胰腺和胆管的病变也控制稳定。
但需要注意的是，尽管治疗反应较好，该病仍然是一种难以被治愈的慢性疾病，在诱导治疗或者药物减量的过程中可能出现疾病复发。因此，病人进入维持治疗也不能掉以轻心，需要在医生指导下密切的随访。
随着对IgG4-RD认识的深入及各项临床研究的开展，学者们认为该病可能是一种被低估的罕见病。
尽管少数患者有自愈倾向，但多数患者病程呈逐渐进展趋势，可能导致重要脏器功能障碍，甚至危及生命。同时，由于肿块样病变在影像学上极易与肿瘤混淆，导致了部分非必要的手术治疗或放化疗。因此，jinshizu.comIgG4-RD的精准诊治既需要临床医生一双识别疾病的慧眼，也需要多学科诊治模式（MDT）的参与。
肾内科
熊晓玲
副主任医师
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来源：邵逸夫医院
作者：肾内科丁宇晴
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